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  • 物質學院林柏霖團隊首次揭示古老戒酒藥背后定向殺死癌細胞的全新通用化療機制

    時間:2019-03-25瀏覽:233設置

    “該工作將可能帶來通過這個機制實現更精準針對癌細胞的分子”

                                                                                               ——美國約翰霍普金斯大學藥學院Carducci教授

    “突破性的”(ground-breaking)工作,不僅“從基礎化學層次為Cu(DTC)2的性質帶來了非常重要和原創的見解”新浪大乐透走势图,還發展了“藥物機理化學的新方法,結果具有啟發性”。

    ——《德國應用化學》審稿人


    癌癥是當前威脅人類生命健康的最大殺手?;熥鳛槟壳爸委煱┌Y的主要方法之一,其原理是利用對細胞有毒的分子藥物殺死癌細胞,對于轉移性的中晚期腫瘤,化療也是目前最有效的手段。但是,化療藥物在殺死癌細胞的同時,也會大量殺死正常細胞,造成巨大的毒副作用,嚴重損害了患者身心健康。如何確保藥物能夠定向性地殺死癌細胞,一直以來是全球重大前沿研究問題之一新浪大乐透走势图。

    近日新浪大乐透走势图,我校物質學院林柏霖團隊通過發展藥物機理研究的新方法學,首次發現了好氧生物細胞內普遍存在的還原性保護機制有著不為人知的漏洞,同時首次揭示了古老戒酒藥雙硫侖利用這一漏洞在臨床上實現癌癥廣譜治療的化學機制,為發展定向殺死癌細胞的化療藥物和方法學提供了全新的通用思路和科學基礎。該工作近期以“Universal Anticancer Cu(DTC)2Discriminates Between Thiols and Zinc(II) Thiolates Oxidatively”為題在國際知名學術期刊《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition)上在線發表新浪大乐透走势图。

    人類等好氧生物的生存離不開氧氣,但是細胞內又包含大量容易被氧化性環境破壞的生理功能位點新浪大乐透走势图。在自然基金委大科學裝置聯合基金培育項目(U1532125)和上科大啟動經費的支持下,林柏霖團隊三年多來一直致力于發展二價銅離子氧化酶和蛋白質中鋅硫配位位點的模型反應方法學,用于探索好氧生物這一氧化還原矛盾統一體背后的科學奧秘。

    鋅和銅都是生命體不可或缺的微量元素。哺乳動物體內很多重要的酶和蛋白質的核心功能單元都具有鋅硫配位鍵。其中,在眾多生理過程中起了關鍵作用的鋅指蛋白編碼序列在全基因中占有異常高的比例新浪大乐透走势图,達到了約1%。但是,鋅硫配位單元卻容易被以二價銅為代表的氧化劑所氧化破壞新浪大乐透走势图。因此新浪大乐透走势图,好氧生物體經過長期進化,構筑了以細胞內高濃度的硫醇和NAD(P)H為基礎的還原性防護機制新浪大乐透走势图,通過對進入細胞內的氧化劑進行還原淬滅,為鋅硫蛋白等易受氧化損傷的關鍵生理功能位點提供嚴密的還原性保護新浪大乐透走势图,從而抑制了氧化性環境帶來的有害損傷。通俗而言新浪大乐透走势图,這一機制的功能類似于保護計算機系統免受病毒攻擊的防火墻。在經典生物化學認知范式里,二價銅離子進入細胞后會被硫醇/NAD(P)H還原成一價銅離子新浪大乐透走势图,從而失去了其對鋅硫配位單元固有的氧化破壞能力。

    林柏霖團隊為了探索這一機制背后的分子級別科學原理,首次借鑒金屬酶研究領域經典的模型方法學,發展出了結構精準的鋅硫蛋白小分子模型化合物,清晰地把二價銅氧化鋅硫單元這一過程的核心基礎反應活性從生物體內復雜的背景中提煉出來。首次通過實驗證明,在鋅硫單元和硫醇/NAD(P)H之間存在著一個細微的氧化還原反應窗口。而合適的配體,例如古老戒酒藥雙硫侖的體內代謝物二乙基二硫代氨基甲酸(DTC),可以把二價銅的氧化能力恰到好處地調節到這個窗口中間。

    雙硫侖作為一種戒酒藥已經使用了近70年新浪大乐透走势图。它通過阻止身體分解乙醛新浪大乐透走势图,產生急性乙醇敏感性,包括立即產生和增強的宿醉效應。但兩年前新浪大乐透走势图,科學家通過大范圍流行病學研究發現,它的銅復合物具有臨床上廣譜治療癌癥的效果新浪大乐透走势图。林柏霖團隊的發現首次揭示二價銅通過DTC的特殊調節能力,在獲得了抵抗硫醇和NAD(P)H還原的能力的同時,很好地保留了其氧化鋅硫單元的活性。進一步的實驗結果揭示了活性質子的存在與否是導致這一特殊氧化還原反應選擇性的重要因素,因此,癌細胞內的異常酸性環境會進一步強化這種選擇性,對定向化療是一個有利的因素。

    基于發現的綜合模型反應和已有文獻信息新浪大乐透走势图,林柏霖團隊提出了雙硫侖廣譜定向治療癌癥的首個可能的分子級別機制。首先,腫瘤組織會選擇性富集銅離子新浪大乐透走势图,這個已經有相當多的文獻證據。其次新浪大乐透走势图,雙硫侖會通過常規體內代謝生成DTC,在內循環中碰到腫瘤組織后,與富集的銅離子在生成強螯合共價配位鍵的驅動下,原位產生強疏水性的Cu(DTC)2小分子配位化合物。這一組合使銅離子不僅避免了被調控蛋白捕獲命運,還擁有了直接穿透細胞膜進入細胞內的能力。之后新浪大乐透走势图,在癌細胞內遠高于正常細胞的酸性環境下新浪大乐透走势图,Cu(DTC)2因其特殊的氧化選擇性新浪大乐透走势图,克服了細胞內還原性保護屏障新浪大乐透走势图,進而通過氧化細胞內包括與被泛素化蛋白隔離有關的NPL4等蛋白在內的鋅指區域的鋅硫位點新浪大乐透走势图,誘導蛋白變性。因此,包括p97-UFD1-NPL4降解癌細胞快速增殖產生殘次蛋白在內的通路會被抑制,進而癌細胞被選擇性殺死新浪大乐透走势图。

    該工作首次清晰地揭示了雙硫侖治療癌癥背后對好氧生物可能普適的分子級別機理新浪大乐透走势图,為潛在的癌癥定向化療藥物和方法學開創了全新的通用機制?!兜聡鴳没瘜W》的審稿人高度評價該工作是“突破性的”(ground-breaking)新浪大乐透走势图,不僅“從基礎化學層次為Cu(DTC)2的性質帶來了非常重要和原創的見解”,還發展了“藥物機理化學的新方法,結果具有啟發性”。除格式修正外,該論文未做任何調整,即被《德國應用化學》雜志直接采納,在線發表后即獲得業內關注。美國約翰霍普金斯大學藥學院Carducci教授評價:“該工作將有可能促使利用這個機制,實現更精準針對癌細胞的分子”。

    該論文的主要工作在上科大物質學院完成,上科大為第一完成單位。2018級博士研究生徐路燕與2015級本科生胥嘉麟為論文并列第一作者、共同作者;物質學院分析測試中心余娜博士參與了模型化合物的單晶結構測量和解析工作新浪大乐透走势图;上海應用技術大學化工學院2017級研究生朱經緯,姚子健副教授和鄧維教授(共同通訊)參與了模型化合物的合成工作;中國科學院上海高等研究院光源王宇副研究員(共同通訊)參與了樣品的同步輻射表征工作;上科大物質學院林柏霖為最后署名通訊作者。上科大生命學院莊敏教授和物質學院劉海銘研究員也為課題提供了有益的討論。


    全文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.201814519



    圖1雙硫侖治療癌癥的作用機理



    圖2基于配體設計的可調控氧化還原窗口


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